Over Kanseri
Epiteliyal Over Kanserleri
Prof Dr. Fuat Demirkıran
İÜ Cerrapaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
Jinekolojik Onkoloji Bilim Dalı
Malign over tümörleri, kadın genital organ malignitleri içinde en sık görülen tümörlerden biridir ve son yıllarda sıklığının arttığını gösteren bulgular vardır. Malign over tümörleri; epitelyal olanlar (over kanserleri) ve epitelyal olmayanlar (germ hücre tümörleri ve sex-kord stromal tümörler) olmak üzere ikiye ayrılır. Malign over tümörlerinin %85-90'ını over kanserleri oluşturur ve bunlar sıklıkla ileri yaşlarda ve menopoz sonrasında görülür. Non-epitelyal olanlardan özellikle germ hücre tümörleri çoğu zaman erken yaşlarda ve çocukluk çağında görülürler. Bu bölümde ağırlıklı olarak over kanserleri incelenecektir.
Over kanserleri tüm kadın kanserlerinin %6-7'sını, tüm üreme organ kanserlerinin ise %25'ini oluşturur. Ancak genital organ kanserlerine bağlı ölümlerin yarısı over malign tümörleri ile ilgilidir. Meme, akciğer, barsak, korpus ve seviks kanserlerinden sonra 6. en sık görülen kanseridir. Yaşam boyu her 100 kadının 1,7'sine over kanser tanısı koyulur. Birinci derece akrabada meme ve over kanseri görülme sayısı arttıkça bu oran %6'lara kadar yükselir.
Türkiye'deki duruma baktığımızda Dünya'daki dağılımdan farklı bir tablo olmadığı görülür. 1980'yıllarda ülkemizde serviks kanseri genital organ kanserleri içinde en sık görülen tip olarak karşımıza çıkarken, günümüzde over kanserlerinin ön plana çıktığın ve 2. en sık genital organı kanseri olarak görüldüğü dikkati çekmektedir (1).
Etyolojik faktörler
Over kanserlerinin %5-10 kadarı genetik mutasyonlar sonucu oluşan kalıtımsal bozukluklar ile ortaya çıkarken geriye kalan %90-95'i sporadik olarak meydana gelir. Sporadik gelişen over kanserleri için günümüzde belirli bir etyolojik fakörün rolü kanıtlanmamıştır. Genel olarak çevresel faktörlerin risk faktörü olabileceğine dair veriler vardır. Hastalığın ağırlıklı olarak gelişmiş ülkelerde daha sık görülmesi, endüstüriel atıkların etyolojik faktör olabileceğinin dolaylı göstergesidir. Bunun yanında bazı gruplarda over kanserlerinin daha sık görüldüğü bilinir. Örneğin az doğum yapmışlarda, erken adet görenlerde, geç menopoza girenlerde, infertil olanlarda veya fertilite tedavisi görenlerde over kanseri sık görülür(2,3) Ayrıca talk ile over kanseri arasında bir işikinin olduğu bilinir. Buna karşılık uzun süreli oral kontraseptif kullananlarda, çok doğuranlarda ve tubal ligasyon olanlarda daha az görülür. Bu bilgilere rağmen, günümüzde over kanserlerinin nedeni tam olarak bilinmemektedir. Over kanserlerinin az görülmesinde kombine oral kontraseptif kullanımının önemli bir rolü vardır. Bir yıla kadar kullanımlarda hastalığın %30, bir yıldan uzun sure kullananlarda ise %80'e varan oranlarda azaldığını gösteren araştırmalar vardır(4) . Aynı şekilde doğum sayısı arttıkça over kanseri görülme sıklığında azalmalar olduğu bildirilmiştir(5).
Yukarıda belirtildiği gibi over kanserlerinin %5-10 kadarı aile bireylerinde kuşaktan kuşağa geçen kalıtsal genetik hasarlar sonucunda oluşur. Bunlar herediter over kanseri olarak tanımlanır. Herediter over kanserlerinin önemli bir bölümü; tümör süpresör genleri olan BRCA 1 ve BRCA 2 gen mutasyonları sonucu ortaya çıkar. Bu gen mutasyonları aynı zamanda meme kanseri ile de ilişkilidir. Bir ailede birinci derece 2 veya daha fazla akrabada meme ve over kanseri varsa bu kanserlerin genetik mutasyonu sonucu oluşma olasılığı %10'un üzerindedir ve bu ailenin sağlıklı kadın bireylerinde over ve meme kanseri görülme olasılığı belirgin olarak artar. BRCA gen mutasyon taşıyıcılarında over ve meme kanseri gelişme riski %30-80 civarındadır. Bu nedenler ile ailesinde 2 veya daha fazla meme ve over kanser olan kadınlarda BRCA1 ve 2 gen mutasyon araştırması gündeme gelir. Ülkemizde bu gen mutasyonlarını saptamak mümkündür. Bu testin hastalığın önlenmesi veya erken tanısı için önemli olduğu bilinmektedir. Ancak kimlere yapılacağı ve test sonuçlarının yararı bireyle tartışılarak gen mutasyon analizine karar verilmelidir.
Histolojik Dağılım
Over kanserlerinin %42'si seröz kistadenokanser, %15'i endometrioid adenokanser, %12'si müsinöz adenokanser, %17'si indiferansiye kanser ve %6'sı clear cell kanserden oluşur. Özellikle müsinöz olanlar dev boyutlara ulaşabilir(Resim1). Başka bir açıdan bakıldığında malign epiteliyal over tümörleri histopatolojik tip dikkate alınmaksızın 3 grup altında toplanır. Bunlar borderline over tümörleri, düşük gradeli tümörler ve yüksek gradeli tümörler olarak sınıflanır. Son yıllarda Kurman ve ark. tarafından yapılan değerlendirmelerde; yüksek grade'li seröz over kanserli olguların önemli bir bölümünde yüksek grade'li seröz tubal intraepitelyal kanser odaklarının olduğu saptanmıştır (6). Bu bilgiden yola çıkarak, araştırmacılar yüksek grade'li seröz over ve peritoneal kanserlerin primer odağının aslında tubalar olduğu görüşünü ileri sürmektedirler.
Klinik
Over kanseri ile ilgili semptomlar genel olarak non-spesefiktir ve bu hastaların önemli bir bölümü hastalığın ileri evrelerine kadar herhangi bir semptom görülmez. Genel olarak bakıldığında over kanserleri, karında şişlik ve ağrı, sindirim bozuklukları, idrar sorunları ve kilo kaybı gibi şikâyetlere neden olurlar(Resim 2). 2007 yılında yayınlanan bir çalışmada, hastaların önemli bir bölümünde pelvik –abdominal ağrı, üriner semptomlar, karında şişlik ve beslenme bozukluklarının bir veya bir kaçının hemen daima görüldüğü bildirilmiştir (7). Çok nadiren menstruel anormalliklere neden olabilir. Ancak olguların bir bölümünde hastalık asemptomatik dönemde tesadüfen saptanır.
Resim 2: Over kanserli olguda karında şişlik
Tanı ve tarama
Over kanseri tanısı operasyonda histopatolojik olarak koyulur. Ancak over kanseri düşünülen hastada invaziv bir müdahale öncesi ayrıntılı bir klinik ve laboratuar çalışma yapmalıdır. Bu değerlendirme hem gereksiz ve hem de yetersiz müdahalelere engel olacaktır. Semptomatik ve asemptomatik hastalarda genel klinik ve jinekolojik muayene ilk değerlendirme aracı olmalıdır. Abdominal muayenede batında asit veya omental kitle saptanması ve jinekolojik muayanede pelvisde fiske sert kitle palpasyonu ile birlikte veya sadece Douglas'da nodüler yapıların palpe edilmesi ovarial malignitenin bulguları olabilir (Resim 3).
Resim 3: İleri evre over tümöründe büyük omental tümör;
Asit olan olguda fizik muayanede balotmanla ele gelir.
Adneksiyal kitlesi olan bir hastada yönetim öncesi ayırıcı tanının esasını vajinal veya rektal pelvik ultrasonografik veriler oluşturur. Özellikle konvansiyonel, renkli Doppler ve 3D ultrasonografi(USG) verileri birlikte kullanıldığında over kanserli olgularının önemli bir kısmi tanınır veya reddedilir. Genel olarak değerlendirildiğinde, saptanan adneksiyal kitlelerin %80'i benign, %10-15'i primer malign ve % 5'i metastatik tümörlerden oluşur. Postmenopoozal dönemde malignite olasılığı premenopozal döneme göre 3-4 kat daha fazladır.
2000 yılında yayınlanan bir multisentrik çalışmada ultrasongrafik morfolojik verilerden yola çıkarak yapılan değerlendirmede; malignite olasılığı uniloküler basit kistlerde %1.3, uniloküler basit solid kistlerde %37, multiloküler solid(kompleks) kitlelerde %43 ve solid adneksiyal kitlelerde ise %65 olarak saptanmıştır (8) (Resmi 4A, B,C,D)
 |
 |
| A | B |
 |
 |
| C | D |
Resim 4: Adneksital kitlelerin USG görüntüleri.A:unilokuler basit kist, B:uniloküler basit solid kist,C:septalı solid(kompleks) kitle, D: solid kitle
|
Papiller projeksiyon ve anormal Doppler bulguları Kompleks adneksiyal kitleler Anormal Doppler bulguları Asit |
Tablo 1: Malignite kriterler
Tablo 1'de adneksiyal kitlelerde temel malignite kriterleri görülmektedir. Morfolojik kriterlere ilave olarak 2D ve 3D Doppler bulguları ayırıcı tanıda ilave yararlar sağlar. Doppler usg'de ilgilenilen kitlede akıma karşı düşük dirençli neovasküler damarların saptanması veya akım yoğunluğunun fazla olması malignite için ilave bulgulardır(Resim5,6).
 |
 |
 |
| Resim 5 : Renkli Doppler USG ile Akıma karşı düşük dirençli damar bulunması |
Resim 6: 3D USG ile kitlede renkli akım yoğunluğunun bulunması; Vasküler indeks parametreleri | |
Ultrasonografik veriler yanında tümör belirteçleri over kanseri tanı ve taramasında kullanılmaktadır. İleri evre over kanserlerinin büyük bir bölümünde ca 125 plazma seviyesi yükselir. Evre I over kanserlerinin %50'sinde evre II-IV over kanserlerinin ise %90'ında Ca 125 plazma seviyesi yükselir (9). Overial kitlesi olan olgularda USG dışında diğer radyolojik yöntemlerinin ayırıcı tanıdaki rolü oldukça sınırlıdır. CT, MR ve PET-CT gibi görüntüle yöntemleri ayrıcı tanıdan çok hastalığın tedavisinin planlanmasında kullanılmalıdır..
Mortalite oranının yüksek olması nedeni ile, over kanseri için yıllardan beri çeşitli tarama programları çalışılmış ve fayda maliyet analizleri yapılmıştır. Bu konuda Jacobs ve ark.larının önemli çalışmaları vardır (10,11). Ca 125 ve/veya USG kullanılarak planlanan bu çalışmaların hemen tamamında bir malign olgu yakalamak için çok sayıda sağlıklı olgunun taranması gerektiği görülmüş ve over kanseri için tarama programlarının rutin uygulanabilir olmadığı sonucuna varılmıştır. Bazı çalışmalarda 100.000 taranan olguda sadece 6 kanser olgusun saptanması gibi şaşırtıcı sonuçlar elde edilmiştir(12). Ancak yüksek risk grupları bu görüş dışında tutulmalı ve özellikle 35 yaş üstü grup Ca 125 ve pelvik USG ile over kanseri için taranmalıdır.
Tedavi ve Evreleme
Genel olarak bakıldığında over kanserinin primer tedavisi cerrahidir. Ancak bu operasyonda evreleme cerrahisinin ayrı bir yeri vardır. Başka bir deyişle over kanseri cerrahisi; tümör ile birlikte tümörün yayılım yapabileceği odakların çıkarılması veya örneklemesi esasına dayanır. Over kanseri tedavisinde dikkatli ve ayrıntılı bir cerrahi evreleme hastalığın prognozunu belirleyen en önemli unsurdur. Yeterli bir cerrahi evreleme için bazı özel durumlar hariç tablo2 de belirtilen işlemler yapılmalıdır.
Ayrıntılı pelvik ve abdominal gözlem
Peritoneal yıkama
Bilateral salpingo-ooforektomi
Histerektomi
Şüpheli yerlerden biyopsiler
Omentektomi
Appendektomi
Pelvik and para-aortik lenfadenektomi
Tablo 2: Evreleme cerrahisinde yapılacak işlemler(Resim 7)
Resim 7: Over kanserli olgularda pelvik para-aortik lenfadenektomi
Evreleme cerahisinin önemi uzun yıllardan beri bilinmektedir ve over kanserinde evreleme cerrahi ve patolojik olarak yapılır(Tablo3).1983 yılında yayınlanan bir çalışmada klinik evre I-II olguların yaklaşık 1/3'nün evreleme sonrası daha ileri evrelerde olduğu saptanmıştır(13). Bu çalışmaların pek çoğunda tümör yayılım odakları; omentum , peritoneal yüzey, pelvik sıvı ve pelvik-paraaortik len nodları olarak bulunmuştur (13,14) Erken evre tümörlerde tam bir evreleme cerrahisinin hastalıksız yaşam ve sağ kalımı arttırdığını gösteren pek çok çalışma vardır (15,16).
Evre |
I | Kanser bir veya iki overde |
| IA | Kanser bir overde | |
| IB | Kanser iki overde | |
| IC | Kanser bir veya iki overde ve bu kriterlerden en az biri var; Over yüzeyinde kanser var, kistik tümörlerde kist rüptürü var, Batın yıkantı sıvısında tümör hücreleri var. |
|
Evre |
II |
Kanser bir veya iki overde ve pelvik organlara yayılmış |
| IIA | Kanser uterus veya tubalara yayılmış | |
| IIB | Kanser diğer pelvik organlara yayılmış(mesanei, rektum, sigmoid) | |
| IIC | Kanser uterus, tubalar, mesane, rektum veya sigmoide yayılmış vu bu kriterlerden en az biri var; over yüzeyinde kanser var, kisr rüptürü var,Batın yıkantı sıvısında tümör hücreleri var. |
|
Evre |
III | Kanser bir veya iki overde var ve abdominal kaviteye yayılmış. |
| IIIA | Kanser abdominal kaviteye mikroskopik olarak yayılmış | |
| IIIB | Kanser abdominal kaviteye yayılmış ve tümör çapı 2 cm veya daha küçük | |
| IIIC |
Kanser abdominal kaviteye yayılmış ve tümör çapı 2 cm'den büyük ve/veya |
|
Evre |
IV |
Kanser bir veya iki overde ve pozitif sitolojili plevral sıvı var, ekstra-abdominal |
Tablo3:Over kanseri FİGO evreleme sistemi
İleri evre tümörlerde(evre III,IV) primer cerrahinin yeterliliği prognozu bağımsız olarak etkiler ve primer sitoredüktif cerrahi tedavinin esasını oluşturur. Bu çerçevede ileri evre over kanserlerinin cerrahisinde optimal cerrahi tanımlaması vardır. Başka bir deyişle prognuzu etkileyen maksimum ideal rezidüel tümör büyüklüğü tanımlaması yapılmaktadır. 1980-1990'lı yıllarda optimal cerrahi için maksimum rezidü tümör büyüklüğünü 2 cm olarak kabul edilirken, günümüzde bu tanımlama değişmiştir. Sonraki yıllarda GOG(Amerika Birleşik Devletleri Jinekolojik Onkoloji grubu) optimal sitoredüktif cerrahiyi, < 1 cm rezidü tümör olarak tanımlamaktadır. Ancak yapılan pek çok çalışmada mikroskopik rezidüel tümörü olan veya başka bir deyişle operasyon sonrası makroskopik rezidü tümörü kalmayan hastalarda hastalıksız sağ kalım ve genel sağkalımın diğer gruplara göre anlamlı olarak uzun olduğu saptanmıştır (17,18). Bu bilgiler ışığında günümüzde pek çok araştırmacı, optimal sitoredüktif cerrahiyi 0 rezidü tümör olarak tanımlar. Bu amaçla ileri evre over tümörü cerrahisinde makroskopik rezidü tümör bırakmamak için gerektiğinde bölgesel peritomektomi, gastrointestinal rezeksiyon, splenektomi ve karaciğer rezeksiyonu gibi ekstra-genital cerrahi girişimlerden kaçınılmamalıdır. Bu tür girişimler yapılırken diğer tüm bölgelerde tümörün sıfırlanmış olması gerekmektedir. Ayrıca ekstragenital cerrahiler planlanan hastalarda morbidite-mortalite ve yarar ilişkisi ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmelidir. İleri evre over kanseri olgularında optimal primer sitoredüksiyon oranı tanımlamadan tanımlamaya değişmekle birlikte %26'lardan %98'lere kadar değişir (19). Hastalığın yaygınlığı, hastanın fiziksel veya medikal özellikleri ve hekimin becerisi optimal sitoredüktif cerrahi oranını etkileyen 3 önemli faktördür.
Gastrointestinal rezeksiyon:
İleri evre over kanseri cerrahisinde rekto-sigmoid rezeksiyonlar en sık yapılan ekstra-genital cerrahidir(Resim 8). Pek çok çalışmada optimal sitoredüksiyon için özellikle alt kolon rezeksiyonlarının gerekli olduğu bildirimiştir (20,21).
Bölgesel peritonektomi:
ileri evre over kanserlerinde pelvik peritonektomi sık yapılan cerrahi girişimlerden biridir. Özellikle pelvik yan duvarlarda bu işlem kolay bir cerrahi girişimdir(Resim 9). Ayrıca sağ ve sol para kolik bölgelere peritonektomi sıklıkla gerekir. İleri evre over kanserlerinin sık yayılım bölgelerinden biride diafragmadır. Özellikle sağ tarafta olmak üzere ileri evre olguların yaklaşık %40'ında diafragma yayılımı vardır (22) . Diafragma periton rezeksiyonu yeterli insizyon yapıldığı taktirde rutin uygulanabilecek bir işlemdir. Pnömo-toraks, pulmoner enfeksiyon ve plevral efüzyon gibi morbiditeleri vardır. Olguların yaklaşık %10-15'inde görülür (23,24) . Birçok çalışmada bu işlemin sağ kalımı anlamlı oranda arttırdığı gösterilmiştir (25).
Resim 8: İleo-çekal bölgede tümör ile birlikte sağ hemi-kolektomi
Resim 9 :Histerektomi ile birlikte pelvik peritonektomi
Splenektomi :
Uygun şartlarda yapıldığında morbiditesi düşük bir işlemdir(Resim 10). Özellikle sekonder sitoredüktif cerrahilerde gerekir. Optimal sitoredüktif cerrahilerde splenektominin sağ kalıma olumlu ektisi vardır (26). Primer sitoredüktif cerrahide karaciğer rezeksiyonları en istenmeyen ekstragenital cerrahidir. Çoğu zaman insizyon nedeni ile teknik olarak da mümkün değildir.
Resim 10: Histerektomi ve bilateral salpingo-ooforektomi ve, omentektomi ile birlikte splenektomi
Tedavi sonrası adjuvan kemoterapi(KT)
Over kanserinin standart tedavisi; primer cerrahi ve sonrasında adjuvan kemoterapiden oluşur. Evre Ia grade I tümörler hariç diğerlerine bazı istisnalar olmakla birlikte adjuvan tedavi verilir.
Erken evre tümörler:
Ia grade 1 ve 2 tümörlere adjuvan tedavi gerektirmez. Bunun dışındaki tüm erken evre tümörlere(yüksek riskli erken evre tümörler:Ia grade3, Ib,Ic ve evre II tümörler) primer cerrahi sonrası adjuvan KT verilir. Bu olgularda önerilen KT kombinasyonu, karboplati ve paklitaksel'den oluşur. 2006 yılında yayınlanan bir GOG çalışmasında 6 kez uygulama ile 3 kez uygulama arasında bir sağ kalım farkı saptanmamıştır (27).
İleri evre over kanserleri:
Daha önce yayınlanan pek çok çalışma da olduğu gibi, 2009 yılında yayınlanan bir çalışma sonucuna göre ileri evre over kanserlerinde primer cerrahi sonrası 6 kez uygulanan intravenöz paklitaksel karboplatin kombinasyonu standart adjuvan KT'dir (28,29) . Bu tedavi 3 haftada bir 5AUC carboplatin ve 175 kg/m2 paklitaksel uygulaması şeklinde yapılır. Bu tedavinin en sık görülen 2 komplikasyonu myelosüpresyon ve periferik nöropatidir.
İntravenöz adjuvan KT yanında , intraperitoneal KT over kanserlerinde cerrahi sonrası uygulanan bir alternatif tedavi şeklidir. Bu konuda olumlu ve olumsuz sonuçlar bildiren pek çok çalışma olmasına rağmen 2006 yılında yayınlanan GOG 172 no'lu araştırmada intraperitoneal/intravenöz KT 'nin intravenoz KT'ye göre anlamlı sağ kalım artışı sağladığı sonucuna varılmıştır (30). Ancak sonradan yapılan değerlendirmelerde intraperitoneal porta bağlı komplikasyonların fazla olması ve intraperitoneal grupta tedaviyi tamamlayan olgu sayının %60'lara inmesi nedeni ile bu çalışma önemli tenkitler almıştır. Günümüzde over kanserinin optimal cerrahi sonrası standart adjuvan tedavisi intravenöz KT'dir. Buna karşılık intraperitoneal KT uygulayan merkezlerde vardır.
Son yıllarda hedefe yönelik KT ajanlarının standart adjuvan tedaviye eklenmesinin yararını irdeleyen çalışma sonuçları yayınlanmaya başlanmıştır(31). Bu amaçla kullanılan ajan bir endotelial büyüme faktör inhibitör ajanı olan bevasizumab'dır. GOG 218 ve ICON-7 çalışmalarında bu konu irdelenmiş ve standart tedaviye bevasizumab ilavesinin hastalıksız sağ kalımı 4-2 ay artırdığı, fakat genel sağ kalım süresini anlamlı olarak etkilemediği görülmüştür (32,33).
Over kanseri tedavisinde neoadjuvan KT:
İleri evre over kanserlerinde primer sitoredüktif cerrahide optimal sitoredüksiyon oranının ve operasyona bağlı morbidite-mortalite oranlarının çok değişken olduğu yıllardan beri bilinir. Ayrıca primer operasyonda optimal sitoredüktif cerrahi yapılamayan grupta sağ kalımın anlamlı derecede etkilenmediği bir başka bilimsel gerçektir. Bu bilgiler ışığında ileri evre tümörlerde, primer operasyon öncesi neoadjuvan KT ve sonrasında interval sitoredüktif cerrahi gündeme gelmiştir. Amaç en azından standart tedaviye göre sağkalımı etkilemeksizin optimal sitoredüksiyon oranını artırmak ve operasyona bağlı morbidite oranını azaltmaktır.
Neo-adjuvan KT, optimal sitoredüktif cerrahinin yapılamayacağı düşünülen olgulara uygulanmalıdır. Bu durumda kimlere önerilebileceği veya başka bir deyişle olguların seçimi sorunu gündeme gelir. Bu seçim için kullanılabilecek ajanlar, sırası ile; Ca 125 değeri, radyolojik görüntüleme yöntemleri ve tanısal laparoskopidir.
Ca 125 plazma değeri ile optimal sitoredüksiyon arasında ilişki kuran pek çok çalışma vardır. Bunların bazılarında >500 IU/ml değerlerinde optimal cerrahi oranının azaldığı belirtilirken, yakın zamanda yapılan değerlendirmelerde Ca 125 düzeyi ile optimal cerrahi oranı arasında anlamlı bir ilişkinin olmadığı sonucuna varılmıştır (34). Bizim deneyimlerimize göre batında yaygın asit ile birlikte pelvisde belirgin kitle olmaksızın >1000 IU/ml Ca 125 değerleri optimal sitoredüksiyon oranını belirgin olarak etkilemektedir. Radyolojik görüntüleme yöntemleri ile üst abdomende yaygın tümör saptanması suboptimal cerrahinin bir göstergesi olabilir. Ancak BT, MR ve PET-CT ile yapılan çalışmalarda; görüntüleme verilerinden yola çıkarak sağlıklı bir değerlendirme yapılamayacağı sonucuna varılmıştır. Tanısal laparoskopi optimal cerrahinin uygulanabilirliğini değerlendiren en objektif yöntemdir. Aynı zamanda biyopsiler ile histopatolojik tanıyı koydurur. Bu yöntemin neoadjuvan KT kararını vermede kullanılabileceğini bildiren çalışmalar vardır (35) .
Evre IV tümörlerde intraabdominal optimal sitoredüksiyon, her zaman gerçek bir optimal cerrahiyi göstermez. Özellikle parankimal organlardaki(Karaciğer, dalak, akciğer, vb) tümör metastazları gözden kaçabilir. Bu nedenle ileri evre over kanserli hastalarda yönetim öncesi görüntüleme yöntemleri ile parankimal organlara yayılım araştırılmalı ve bu veriler ile optimal cerrahinin yapılabilirliği değerlendirilmelidir. Sitoloji pozitif plevral efüzyonlu olgularda plevra yüzeyinde 1 cm'yi aşan tümör odaklarının olabileceği bilinmelidir. Nitekim bazı çalışmalarda plevral efüzyonlu olguların yarısında makroskopik tümör ve 1/3'ünde bu tümörlerin > 1cm boyutlarında olduğu saptanmıştır (36). Bu bilgiler ışında bu grup hastaların plevra yüzeylerinin VATS (video-asisted Thoracic Surgery) ile değerlendirilmeli ve veriler yönetim kararında kullanılmalıdır.
Yukarıdaki veriler ışığında optimal cerrahi yapılamayacağı önceden ön görülen veya sub-opimal cerrahi yapılmış olgularda 3-4 kez neoadjuvan KT sonrası interval sitoredüktif cerrahi bir tedavi seçeneğidir. Bu konuyu irdeleyen en geniş prospektif randomize çalışma 2010 yılında Vergot ve ark. tarafından yayınlanmıştır (37). Bu multisentrik çalışmada, evre evre III-IV over kanseri olguları iki gruba ayrıldı. Birinci gruba standart tedavi(primer sitoredüktif cerrahi ve 6 kez adjuvan KT uygulandı. İkinci grup olgulara ise önce 3 kez neoadjuvan KT, sonrasında interval sitoredüktif cerrahi ve 3 kez ilave KT verildi. İki grupda optimal sitoredüksiyon oranı, morbidite, hastalıksız sağ kalım ve genel sağ kalım gibi parametreler değerlendirild. Bu çalışmada primer cerrahi grubunda optimal sitoredüksiyon oranı(< 1 cm rezidü) %46, neoadjuvan gerubunda ise %80 olarak bulundu ve operasyona bağlı morbidite oranı primer cerrahi grubunda anlamlı olarak daha yüksek idi. Median 4.7 yıllık takip sonunda her iki grup arasın sağ kalım farkı saptanmadı ve bu bulgular ile araştırmacılar neoadjuvan KT sonrası internal sitoredüktif cerrahinin ileri evre over tümörlerin tedavisinde kullanılabileceğini bildirdi.
Tedavi sonrası takip
Over kanserli hastalar tedavi sonrası düzenli aralıklar ile takip edilmelidir. Operasyon ve adjuvan KT sonrası hastalığın tedavisi tamamlanmıştır. Tedavinin tamamlanması sonrasında klinik, radyolojik ve biyokimyasal olarak tümör saptanmayan olgular hastalıksız kabul edilir ve takip programına alınır.
Takipler ilk 2 yılda 3-4 ayda bir sonraki 3 yıl 5-6 ayda bir, 5. yıl sonrasında ise 8-12 ayda bir yapılmalıdır. Bu takiplerde öncelikli olarak jinekolojik ve genel fizik muayene yapılır. Pelvik ve abdominal ultrasonografi her kontrolde uygulanması gereken bir görüntüleme araştırması olmalıdır. Özellikle tedavi öncesi dönemde tümör belirteci(Ca 125, Ca 19-9, CEA) yüksel olan olgularda belirteç araştırması kontrollerin üçüncü basamağını oluşturur. Bu araştırmaların herhangi birinde hastalık bulgusu varsa ve/veya hasta semptomatik ise direk grafi, BT,MR ve, PET-CT gibi görüntüleme yöntemlerinden biri veya bir kaçı kullanılarak hastalığın lokalizasyon, boyut ve komşu organlar ile ilişkisi değerlendirilmelidir..
Tümör tekrarlaması ve tedavi
Over kanseri olgularının tedavi sonrasında %60'dan fazlasında hastalık tekrarlar. Erken evre olgularda(evre I) tekrarlama oranı %10'lar civarında olurken ileri evre olgularda bu oran %85'lere kadar çıkar. Bu tekrarlamaların önemli bölümü ilk 2 yılda görülür. Tedavi sonrası hastalığın tedaviye cevabı ve tekrarlama zamanına göre over kanserleri 4 gruba ayrılabilir.
- platine refrakter tümörler: adjuvan tedavi sırasında ilerlemeye devam eden tümörler.
- platine dirençli tümörler: adjuvan tedavi sonrası 6 ay içinde tekrarlayan tümörler.
- platine parsiyel duyarlı tümörler: adjuvan tedavi sonrası 6-12 ay içinde tekrarlayan tümörler.
- Platine duyarlı tümörler: adjuvan tedavi sonrası 12. aydan sonra tekrarlayan tümörler.
Bir çok araştırmacı 6 aydan sonra tekrarlayan tümörleri, platine duyarlı tümörler olarak tanımlar.
Platine refrakter veya dirençli tümörlerde tedavi çoğu zaman ikinci KT uygulamaları ile yapılır ve tedavi palyatif tedavi olarak kabul edilir. İkincil KT uygulamalarında ağırlıklı olarak topotekan, libozomal doksorubisin(PLD) ve gemsitabin gibi ajanlar kulanılır. Buna karşılık platine parsiyel duyarlı ve platine duyarlı tümörlerde çoğu zaman sekonder sitoredüktif cerrahiler gündeme gelir. Platine duyarlı tümörlerde sekonder sitoredüktif cerrahi yapılsın veya yapılmasın platinli KT kombinasyonları uygulanır. Bunlar ağırlıklı olarak karboplatin –paklitaksel ve karboplatin-PLD kombinasyonları şeklinde verilir. 2011 yılında yayınlanan CALYPSO çalışmasında, karboplatin-PLD kombinasyonunun, paklitaksel-karboplatin kombinasyonuna göre sağ kalım avanajı sağladığı gösterilmiştir (38).
Over kanseri tedavisinde sekonder sitoredüktif cerrahinin yeri yıllardan beri tartışılmaktadır. Bu cerrahilerin bir sağ kalım artışı sağlaması için uygun hasta seçiminin önemi büyüktür. Sekonder sitoredüktif cerrahilerde amaç rezidü tümör volmünü sıfırlamak veya en azından 1 cm'nin altına indirmek olmalıdır. Yapılan pek çok retrospektif çalışmada, uygun hasta seçimi olan grupta optimal sitoredüktif cerrahinin sağ kalım artışı sağladığı gösterilmiştir (39,40). Hastalıksız yaşam süresi 6 aydan uzun olan(tercihan 12 aydan uzun olanlar) olgular, asit olmayan olgular, Ca 125 düzeyi < 500 IU/ml olan olgular, sınırlı sayıda tümör odağı olan olgular ve genel durumu iyi olan olgular sekonder sitoredüktif cerrahi için uygun adaylardır (41,42). 2011 yılında yayınlanan multisentrik DESKTOP II çalışmasında. primer cerrahide tam rezeksiyon yapılan, asit olmayan ve genel durumu iyi olan olgularda sekonder sitoredüksiyonun yeri irdelenmiş ve bu olguların %76'sında kabul edilebilir bir morbidite ile tam bir sitoredüksiyonun yapılabildiği saptanmıştır (43). Bütün bu çalışmalara rağmen over kanseri tedavisinde sekonder sitoredüksiyonun yerini 2 devam eden prospektif çalışma belirleyecektir.Bu çalışmalar DESKTOP III ve GOG 213 nolu çalışmalardır ve bunların sonuçları beklenmelidir.
Kaynaklar
1. Tuncer MA, Özgün N, Olcayto E, Gültekin M.(ed) Türkiyede Kanser Kontrolu Ankara 2011.
2. Negri E, Franceschi S, Tzonou A, et al. Pooled analysis of 3 European case-control studies: I. Reproductive factors and risk of epithelial ovarian cancer. Int J Cancer;49(1):50 – 6, 1991
3-Franceschi S, La Vecchia C, Booth M, et al. Pooled analysis of 3 European case- control studies of ovarian cancer: II. Age at menarche and at menopause. Int J Cancer;49(1):57– 60., 1991
4-DiSaiaPJ,Creasman WT(ed), Clinical Gynecologic Oncology, Copeland LJ: Epithelial Ovarian cancer,7th. Ed. China Mosby Elsevier 313, 2007
5- Whittemore AS,et al.:Characteristics relating to ovarian cancer risk:Collobarartive analysis of 12 US case control studies. Am j Epidemiol 136:1184, 1992
6- Przybycin PG., Kurman RJ., Ronnett BM., Shih M. VangR.,: Are All Pelvic (Nonuterine) Serous Carcinomas of Tubal Origin? Am J Surg Pathol;34:1407–1416, 2010
7- GoffBA,MandelLS,DrescherCW,etal.Developmentofanovariancancersymptom index: possibilities for earlier detection. Cancer;109(2):221–7, 2007.
8-Timmerman D, Valentin L, Bourne TH et al. Terms, definitions and measurements to describe the sonographic features of adnexal tumors: a consensus opinion from the International Ovarian Tumour Analysis (IOTA) Group. Ultrasound Obstet Gynecol 16:500–5, 2000
9- Ahmed N. AL-Niaimi, MDa,*, Mostafa Ahmed, BSb, Chase B. Petersen. Epithelial Ovarian Cancer. Obstet Gynecol Clin N Am 39 269 –283, 2012
10-Jacobs IJ.,Skates S., Davies AP., eat al.;Risk of diagnosis of ovarian cancer after raised serum Ca 125 concentration. BMJ, 313:1355, 1996
11- Jacobs IJ.,Skates S.,MacDonald M., et al.: Screening for ovarian cancer:A pilot randomized control trial. Lancet 353:1207, 1999
12- Bell R., Petticrev M., Sheldon T.: The performance of screening tests for ovarian cancer: results of systemic review Br J Obstet Gynecol 105:1136, 1998
13- Young RC, Decker DG, Wharton JT, et al. Staging laparotomy and ovarian cancer. JAMA.;250:3072–3076, 1983
14- Desteli GA, Gultekin M, Usubutun A, et al. Lymph node metastasis in grossly apparent clinical stage Ia epithelial ovar- ian cancer: Hacettepe experience and review of literature. World J Surg Oncol.;8:106–111, 2010.
15- Trimbos JB, Vergote I, Bolis G, et al. Impact of adjuvant chemotherapy and surgical staging in early stage ovarian carcinoma: European Organisation for Research and Treatment of Cancer— adjuvant chemotherapy in ovarian neoplasm trial. J Natl Cancer Inst.; 95:113–125, 2003.
16-Timmers PJ, Zwinderman K, Coens C, et al. Lymph node sampling and taking of blind biopsies are important elements of the surgical staging of early ovarian cancer. Int J Gyn Cancer.;20: 1142–1147, 2010.
17- Harter P, Hilpert F, Mahner S, Kommoss S, Heitz F, Pfisterer J, et al. Prognostic
factors for complete debulking in first- and second-line ovarian cancer. Int J
Gynecol Cancer 19(Suppl 2):S14–7, 2009
18- Kommoss S, Rochon J, Harter P, Heitz F, Grabowski JP, Ewald-Riegler N, et al.
Prognostic impact of additional extended surgical procedures in advanced-stage
primary ovarian cancer. Ann Surg Oncol;17:279–86, 2010
19- Ibeanu OA, Bristow RE. Predicting the outcome of cytoreductive surgery for advanced ovarian cancer: a review. Int J Gyn Cancer. 20(S1):S1–S11, 2010.
20- Bristow RE, Peiretti M, Gerardi M, et al. Secondary cytoreductive surgery including rectosigmoid colectomy for recurrent ovarian cancer: operative tech- nique and clinical outcome. Gynecol Oncol.;114:173–177, 2009
21- Fader AN, Rose PG. Role of surgery in ovarian carcinoma. J Clin Oncol.;25: 2873–2883, 2007
22- Einenkel J, Ott R, Handzel R, et al. Characteristics and management of diaphragm involvement in patients with primary advanced-stage ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer. Int J Gynecol Cancer.;19: 1288–1297, 2009.
23- Chereau E, Rouzier R, Gouy S, et al. Morbidity of diaphragmatic surgery for advanced ovarian cancer: retrospective study of 148 cases. Eur J Surg Oncol.;37:175–180, 2011
24- Bashir S, Gerardi MA, Giuntoli RL II, et al. Surgical technique of diaphragm full-thickness resection and trans-dia- phragmatic decompression of pneumo- thorax during cytoreductive surgery for ovarian cancer. Gynecol Oncol.;119: 255–258, 2010.
25- Aletti G, Dowdy SC, Podratz KC, et al. Surgical treatment of diaphragm disease correlates with improved survival in optimally debulked advanced stage ovarian cancer. Gynecol Oncol.;100: 283–287, 2006
26- McCann CK, Growdon WB, Munro EG, et al. Prognostic significance of splenectomy as part of initial cytoreductive surgery in ovarian cancer. Ann Surg Oncol.;18:2912–2918, 2011.
27- BellJ,BradyMF,YoungRC,etal.Randomized phaseIII trial of three versus sixcycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol;102(3):432–9, 2006.
28- Piccart MJ, Bertelsen K, Stuart G, et al. Long-term follow-up confirms a survival advantage of the paclitaxel-cisplatin regimen over the cyclophosphamide-cisplatin combination in advanced ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer;13 Suppl 2:144 – 8. 2003
29- Bookman MA, Brady MF, McGuire WP, et al. Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a Phase III Trial of the Gynecologic Cancer Intergroup. J Clin Oncol;27(9):1419 –25, 2009.
30- Armstrong DK, Brady MF. Intraperitoneal therapy for ovarian cancer: a treatment ready for prime time. J Clin Oncol;24(28):4531–3, 2006
31- Bookman MA.: First-line Chemotherapy in Epithelial Ovarian Cancer, Cl Obstet Gynecol 55: 1, 96–113, 2012
32- Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. New Engl J Med;365(26):2473–83, 2011.
33- Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. New Engl J Med;365(26):2484–96, 2011
34- Chi DS, Zivanovic O, Palayekar MJ, et al. A contemporary analysis of the ability of preoperative serum CA-125 to predict primary cytoreductive outcome in patients with advanced ovarian, tubal and peritoneal carcinoma. Gynecol On- col.;112:6–10, 2009.
35- Vergote I, Amant F, Kristensen G, et al. Primary surgery or neoadjuvant chemo- therapy followed by interval debulking surgery in advanced ovarian cancer. Eur J Cancer.;47:S88–S92, 2011.
36- Cohen-Mouly S, Badia A, Bats AS, et al. Role of video-assisted thoracoscopy in patients with ovarian cancer and pleural effusion. Int J Gynecol Cancer. 19: 1662–1665, 2009
37- Vergote I, Trope ́ CG, Amant F, et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer-Gynaecologi- cal Cancer Group; NCIC Clinical Trials GroupNeoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med.;363: 943–953, 2010.
38- Kurtz JE, Kaminsky MC, Floquet A, et al. Ovarian cancer in elderly patients: carbo- platin and pegylated liposomal doxorubicin versus carboplatin and paclitaxel in late relapse: a Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) CALYPSO sub-study. Ann Oncol 2011;22(11):2417–23.
39- Harter P, du Bois A, Hahmann M, et al. Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Committee; AGO Ovarian Cancer Study GroupSurgery in recurrent ovarian cancer: the Arbeits- gemeinschaft Gynaekologische Onkolo- gie (AGO) DESKTOP OVAR trial. Ann Surg Oncol.;13:1702–1710, 2006
40- Bristow RE, Puri I, Chi DS. Cytoreduc- tive surgery for recurrent ovarian can- cer: a meta-analysis. Gynecol Oncol.;112:265–274, 2009
41- Salani R, Santillan A, Zahurak ML, et al. Secondary cytoreductive surgery for localized, recurrent epithelial ovar- ian cancer: analysis of prognostic factors and survival outcome. Cancer.;109: 685–691,2007
42- Chi DS, McCaughty K, Diaz JP, et al. Guidelines and selection criteria for secondary cytoreductive surgery in pa- tients with recurrent, platinum-sensitive epithelial ovarian carcinoma. Cancer. 106:1933–1939, 2006;.
43- Harter P, Sehouli J, Reuss A, et al. Pro- spective validation study of a predictive score for operability of recurrent ovar- ian cancer: the Multicenter Intergroup Study DESKTOP II. A project of the AGO Kommission OVAR, AGO Study Group, NOGGO, AGO-Austria, and MITO. Int J Gynecol Cancer. 21: 289–295. 2011
İLETİŞİM
Tel: 0212 414 30 00 - 22043
Güzel bahçe sk. Seren ap. No:18/2 Nişantaşı, İstanbul
Tel: 0212 291 68 55 / 0212 291 68 57
Fax: 0212 291 68 56
